PODERÁ A RESTRIÇÃO CALÓRICA OU O JEJUM INTERMITENTE CONTRIBUIR PARA EVITAR “DOENÇAS DA IDADE” E VIVER MAIS TEMPO? – PARTE 2

 

Veja aqui a parte 1

Que mecanismos subjazem aos efeitos da restrição calórica ou jejum intermitente na longevidade e “doenças da idade”? 

Mas afinal o que é “envelhecer”…e porquê…?

Envelhecer tem sido caracterizado por vários autores como um processo de deterioração progressiva das estruturas e funções moleculares, celulares e dos tecidos que está condicionada por factores genéticos e ambientais (Hu & Liu, 2014). Este processo multifactorial e complexo torna o indivíduo mais vulnerável à doença e conduz, no último momento, à morte. As principais determinantes (resultante de predisposição genética e factores ambientais) que caracterizam o processo de envelhecimento ao nível celular têm sido apontadas como sendo: danos causados por radicais livres; disfunção mitocondrial que resulta numa acumulação de espécies reactivas de oxigénio (ROS) e consequente stress oxidativo; decréscimo e ineficiência da autofagia (um processo conservado evolutivamente de reciclagem e “limpeza” essencial para a integridade celular – detalhes mais à frente); alterações nos processos de sinalização relacionados com hormonas como o factor de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1), insulina e hormona do crescimento; alteração no metabolismo do colesterol e da glucose; encurtamento dos telómeros (Testa et al., 2014).

Ora, parece que o processo de envelhecimento é de facto multifactorial. Provavelmente as várias teorias de envelhecimento (parte 1) estão correctas! Em geral, os processos moleculares vão-se tornando mais ineficientes, lentos e o sistema vai caminhando progessivamente para a entropia. Contudo, parece que conhecer o processo de autofagia (cujo declínio está associado ao envelhecimento) pode oferecer  uma “nova” perspectiva sobre o envelhecimento. Autofagia (ou “auto-digestão”) tem sido definido como um processo catabólico (normal e importante) que se caracteriza pela degradação nos lisossomas (organelo celular que funciona como “depósito de lixo”) de organelos danificados, proteínas “defeituosas” e patogénios intracelulares (Lavallard et al., 2012). A autofagia proporciona a degradação e reciclagem de macromoléculas, fornecendo não só novos nutrientes e energia durante restrição energética (durante restrição calórica ou jejum), mas também prevenindo a acumulação de resíduos celulares e agregados de proteínas no citoplasma. Logo, a autofagia constitui um processo protector e essencial para a homeostasia celular (Rubinsztein, Mariño & Kroemer, 2011) (nota: fiquem descansados os que pensam que a autofagia vai “comer os músculos todos” por ficarem umas horas sem comer. Isso não acontece!). De facto, vários autores têm apontado uma deficiente capacidade autofágica como um mediador importante de senescência celular e consequente ocorrência de “doenças ou características da idade” como: doenças cardiovasculares e neurodegenerativas; stress oxidativo; sistema imunitário débil; inflamação crónica; osteoporose; sarcopenia; diabetes; obesidade; cancro (Pallauf & Rimbach, 2013; Pyo, Yoo & Jung, 2013). Especificamente, revisões de estudos mecanicistas com animais têm indicado que a perda de função nos genes relacionados com a autofagia (autophagy-related genes – ATGs) resultaram na acumulação intracelular de proteínas e organelos defeituosos e consequentemente na aceleração do envelhecimento, enquanto que a promoção da actividade autofágica aumentou a esperança de vida (Yen & Klionsky 2008).

Nota: Os mecanismos de autofagia parecem realmente estar na ordem do dia com atribuição do Prémio Nobel 2016 da Medicina ao biólogo japonês Yoshinori Ohsumi. As suas descobertas nos mecanismos de autofagia apontam no sentido de que esse processo de limpeza e reciclagem celulares é essencial para prevenir doenças neurodegenerativas e outras. Os interessados poderão consultar o seguinte link: https://www.theguardian.com/science/live/2016/oct/03/nobel-prize-in-medicine-2016-to-be-announced-live.

De um modo geral, e desde os primeiros estudos em ratos pelo Dr. Clive McCay em 1935, que a restrição calórica tem sido extensivamente revista e reconhecida como uma estratégia anti-envelhecimento “potente”! Intervenções em vários tipos de espécies animais (desde invertebrados a mamíferos de maior porte como primatas) têm demonstrado que a restrição calórica (sem subnutrição) não só aumenta a esperança de vida (média e máxima), como atrasa o início das chamadas “doenças da idade” (Martin, Mattson & Maudsley, 2006; Xiang & He, 2011; Lee & Min, 2013; Kitada & Koya, 2013b; Szafranski & Mekhail, 2014; Testa et al., 2014). O regime de jejum intermitente (nada mais do que uma estratégia de restrição calórica como foi descrito na parte 1 deste artigo) parece oferecer o mesmo tipo de benefícios (Martin, Mattson, & Maudsley, 2006; Robertson & Mitchell 2013).

Ora, os mecanismos pelos quais a restrição calórica ou jejum induzem benefícios para a saúde parecem estar (em grande medida) relacionados com esta relação antagónica entre sinalização de insulina e autofagia. Está fácil de perceber, sendo a autofagia um processo catabólico (essencial, normal e protector, volto a salientar) e a activação das vias relacionadas com a sinalização a insulina um processo anabólico (igualmente importante e essencial na síntese proteica, a insulina não é a “má da fita”), quando uma das vias está activada a outra terá que estar inibida. Em termos práticos, o jejum activa a “maquinaria” da autofagia e ingerir uma refeição (sobretudo contendo proteína e/ou hidratos de carbono) activa a “maquinaria” da sinalização de insulina. O que parece ser essencial é de facto que haja períodos que permita o processo de eliminação e reciclagem proporcionado pela autofagia, e para isso acontecer é preciso não comer durante algum tempo (pelo menos 10-12 horas). Se não houver “espaço” para este processo (devido à ingestão constante de comida), isto poderá conduzir a um estado de sinalização de insulina “aberrante”, que poderá conduzir a muitas doenças normalmente associadas com um metabolismo deficiente da glucose e da insulina e que coincidem com as chamadas “doenças da idade”.

(Aviso: os menos “nerds” devem saltar o parágrafo seguinte)

Resumidamente, alguns dos mecanismos identificados em estudos com animais e que parecem estar subjacentes aos benefícios para a saúde induzidos pela restrição calórica ou jejum intermitente através regulação da sinalização das vias da autofagia e da insulina são: 1) Inibição da sinalização da via insulina/IGF-1 (devido à diminuição de aminoácidos e glucose circulantes) e das suas vias alvo protein kinase B (PKB)/mammalian target of rapamycin (mTOR); 2) Activação da via da sirtuína 1 (SIRT1), devido ao aumento no rácio de NAD+/NADH, e cujas vias alvo incluem a activação da adenosine monophosphate protein kinase (AMPK), factores de transcrição forkhead box O (FOXO), proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1-alpha (PGC-1α) (um factor de biogénese mitocontrial), e inibição do factor de transcrição pró-inflamatório NFkB; 3) Activação da via da AMPK, devido ao aumento intracelular do rácio AMP/ATP, que por sua vez induz uma regulação positiva dos factores de transcrição FOXO e PGC-1α e inibição da via PKB/mTOR. (Martin, Mattson & Maudsley, 2006; Han & Ren 2010; Rubinsztein, Mariño & Kroemer, 2011; Yen & Klionsky, 2008; Xiang & He, 2011; Pallauf, & Rimbach, 2013; Pyo, Yoo, & Jung, 2013; Hu & Liu, 2014; Szafranski & Mekhail, 2014; Amigo & Kowaltowski, 2014; Testa, G. et al., 2014; Madeo et al., 2015).

Em humanos, apesar da menor abundância de estudos controlados e randomizados (pelos motivos referidos na parte 1 deste artigo), várias revisões de estudos de intervenção e observacionais (Yen & Klionsky, 2008; Marzetti, E. et al., 2009; Han & Ren 2010; Robertson & Mitchell, 2013; Testa et al., 2013; Madeo et al., 2015; Fan et al., 2016) indicam que os putativos benefícios para a saúde induzidos pela restrição calórica ou jejum intermitente têm por base os mesmos mecanismos relacionados com a sinalização das vias da insulina e regulação da autofagia. Alguns benefícios apontados incluem: maior longevidade saudável; melhor perfil lipídico; pressão arterial controlada; optimização da função diastólica e sistólica; melhor controlo homeostático da insulina e glucose; melhor sensibilidade à insulina e glucose; menor incidência de doenças neurodegenerativas; menor adiposidade; melhor biogénese mitocondrial no músculo esquelético; maior capacidade antioxidante; menores níveis de ROS e stress oxidativo.

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 * Poderá a Restrição calórica/ Jejum intermitente (CR/IF) atenuar a ocorrência de doenças da idade através da regulação da sinalização “aberrante” de insulina e autofagia?

Em conclusão, o efeito da restrição calórica ou jejum intermitente na regulação da sinalização de insulina e da autofagia parece emergir como um eixo regulatório central que merece atenção (pelo menos da minha parte).

Na terceira parte deste artigo abordarei então quais poderão ser implicações e aplicações práticas de restrição calórica ou jejum. Devemos todos fazer restrição calórica? De forma permanente e quanto? Em que fase da vida? Em que condições de saúde? Será que é na “intermitência” que estão os melhores ganhos?

Fiquem por aí!

Nuno Correia

Bibliografia e Referências 

Amigo, I. & Kowaltowski, A.J., 2014. Dietary restriction in cerebral bioenergetics and redox state. Redox Biology, 2(1), pp.293–304.

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Han, X. & Ren, J., 2010. Caloric restriction and heart function: is there a sensible link? Acta pharmacologica Sinica, 31(9), pp.1111–1117.

Hu, F. & Liu, F., 2014. Targeting tissue-specific metabolic signaling pathways in aging: the promise and limitations. Protein & cell, 5(1), pp.21–35.

Lavallard, V.J. et al., 2012. Autophagy, signaling and obesity. Pharmacological Research, 66(6), pp.513–525.

Lee, S.-H. & Min, K.-J., 2013. Caloric restriction and its mimetics. BMB reports, 46(4), pp.181–7.

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Madeo, F. et al., 2015. Essential role for autophagy in life span extension. Journal of Clinical Investigation, 125(1), pp.85–93.

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Rubinsztein, D.C., Mariño, G. & Kroemer, G., 2011. Autophagy and aging. Cell, 146(5), pp.682–695.

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Szafranski, K. & Mekhail, K., 2014. The fine line between lifespan extension and shortening in response to caloric restriction. Nucleus, 5(1), pp.56–65.

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Yen, W.-L. & Klionsky, D.J., 2008. How to live long and prosper: autophagy, mitochondria, and aging. Physiology (Bethesda, Md.), 23(70), pp.248–262.